【中品觀察】揭秘首款國產抗新冠特效藥

來源: 中國品牌雜志 中國品牌網 馮昭 發布時間: 2022-01-05 14:43:03 責編:馮昭

摘要

本文解碼了安巴韋單抗 羅米司韋單抗聯合療法特效藥從研發、試驗到獲得批準的來龍去脈,為您講述“首款國產抗新冠特效藥”的誕生記。

盡快結束已經持續兩年之久的新冠疫情,是全世界人民的共同愿望。

2021年12月20日,世界衛生組織公布的數據顯示,全球累計新冠確診病例超過2.7億,535萬人死亡。當天,世界衛生組織總干事譚德塞在日內瓦召開的新聞發布會上強調,2022年必須終止新冠肺炎大流行,所有國家需要投資預防未來這種規模的災難,并加快實現可持續發展目標。

而在此前不久,由騰盛博藥旗下子公司騰盛華創、深圳市第三人民醫院和清華大學聯合研發的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法特效藥獲得國家藥監局上市批準,適用于治療成人輕型和普通型且伴有進展為重型(包括住院和死亡)高風險因素的新冠病毒感染患者,以及青少年(12-17歲,體重≥40kg)新冠病毒感染患者。

中國首款自主研發并證明有效的抗新冠病毒特效藥,向中國乃至世界交出了滿意的答卷。

研發:人類與病毒的“賽跑”

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法特效藥獲批后,清華大學官微全景式地回顧了藥物的研發過程。

2020年1月12日,當中國疾控中心、中國醫學科學院、中國科學院武漢病毒研究所向世界衛生組織提交新型冠狀病毒基因組序列信息,并在全球流感共享數據庫發布后,新冠病毒基因序列與SARS病毒基因序列的相似性,令多年深耕HIV、SARS、MERS等新發、突發傳染病毒研究的清華大學醫學院教授、清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦頓生警覺。

三天后,張林琦與清華大學生命科學學院教授王新泉帶領兩個團隊共同召開動員會,決定啟動新冠病毒表面蛋白基因序列的合成——這是尋找抗新冠病毒中和抗體的重要前提。

所謂中和抗體,是指人體受到病毒感染后,免疫細胞會在病毒、細菌刺激下化身為一群披堅執銳的“戰士”,中和抗體就是其中能迅速識別敵方并勇于犧牲,通過與“外敵”結合來阻斷入侵通路的抗體。

但是,B淋巴細胞產生的抗體成千上萬甚至上億,盲目搜尋猶如“大海撈針”。因此,張林琦決定制作一個“釣餌”——與新冠病毒表面蛋白具有極高相似度的特定蛋白,利用它把“喜歡對戰”新冠病毒的單克隆抗體“釣”出來。

除夕夜,張林琦接到深圳市第三人民醫院肝病研究所所長張政的微信——深圳三院有新冠肺炎康復患者恢復期的血液樣本。第二天,張林琦、王新泉、張政分別在北京、深圳,帶領團隊開始了晝夜無休的試驗。

六天后,“新鮮出爐”的高品質蛋白試劑被發往深圳三院。經過抗體分析、分離、評估,張政團隊從國內感染新冠病毒患者的康復期血液B細胞中,成功“釣”出具有高效中和能力的206株抗新冠病毒單克隆抗體。

2月9日,206株抗體及其編碼基因送達北京清華園。“我們的工作,就是從這些抗體中分離出抗新冠病毒的最優單克隆抗體及其編碼基因,挑出殺傷力最強的‘戰士’,拿到這些‘戰士’的基因,并由此獲得大量復制最具殺傷力抗體的根本模板。”張林琦解釋,通過評估找到少數最有效的“黃金”抗體,是研發和預防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

然而,直到3月5日,研究團隊才首次鑒定出高效新冠中和抗體P2C-1F11(后命名為 BRII-196),該抗體后來成為抗體聯合療法特效藥中的關鍵抗體之一。

為了破解抗體的抗病毒機制,張林琦和王新泉需要借助上海更為先進的高精設備進行同步輻射光源,用晶體學方法解析病毒進入細胞的機體結構。于是,研究團隊連夜打車趕往上海,運送晶體結構。“在運送的十幾個晶體里,最后一個閃出了特別漂亮的衍射,使得我們通過計算機數據分析,清晰地分析出它的結構,這個過程太激動人心了!”張林琦回憶說。

至此,研究團隊成功解析出新冠病毒進入人體的高分辨率晶體結構:新冠病毒利用自身表白的蛋白“鑰匙”,開啟人體細胞上的“鎖眼”,門鎖一旦打開,病毒就可以大搖大擺地入侵。據清華大學官微稱,這是世界上首次高分辨率解析出新冠病毒進入人體的“鑰匙”與“鎖”之間的結構基礎。

明確了作用機制,研究團隊決定大量制備挑選出的“黃金”抗體,讓這些“優秀戰士”進入體內去特異識別新冠病毒表面蛋白“鑰匙”的關鍵靶位,阻斷病毒“開鎖”進入細胞——這是抗體藥物功能發揮的關鍵。

2020年4月,研究團隊確定了我國首個抗體組合療法 BRII-196/BRII-198的藥物研發思路,并在科技部、國家衛健委、教育部、國家藥審中心、國家藥監局等相關部門的支持和幫助下,與騰盛華創醫藥技術(北京)有限公司合作,正式推進抗體組合療法的藥物開發和臨床試驗。

臨床:尋找“第一個吃螃蟹的人”

特效藥研發出來以后,研發團隊想進一步做Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究。由于國內防疫措施得當,已很難找到可用于研究的新冠病人。2020年12月,基于在國內進行的Ⅰ期臨床研究成果,研發團隊申請參加了美國國立衛生研究院(NIH)主辦的臨床試驗。

按照國際慣例,組織者把新冠病毒患者分為兩組:一組接受安巴韋單抗/羅米司韋單抗新冠抗體特效藥的治療,另一組只是滴注安慰劑。并嚴格按隨即、雙盲、對照的原則,對特效藥進行國際臨床Ⅱ期、Ⅲ期試驗,在28天的時間里,對比觀察患者的住院和死亡情況。

其中,Ⅲ期臨床試驗由分散在美國、巴西、南非、墨西哥、阿根廷、菲律賓的111個臨床試驗機構共同完成,共有來自多種族的846名受試者入組,涵蓋了多種變異株引起的感染患者;并將入組患者發病時長從同類藥物的5天或7天延長至10天,這意味著患者病情相對更重、對療法要求相對更高。

同時,經過基因改造,BRII-196/BRII-198的半衰期被延長至普通抗體的二至三倍,大大增加了有效作用時間。

2021年5月,深圳市突發境外輸入關聯疫情,這是國內首次遇到英國變異株感染患者。為了最大程度遏制患者病情發展,經國家藥監局批準,深圳三院成功為抗體聯合療法藥品申請到緊急臨床用藥,成為國內新冠臨床治療“第一個吃螃蟹的人”。

“用藥第二天,病人的新冠病毒特異性抗體就呈現幾百倍的上升,持續發熱癥狀也很快好轉,好像有‘神藥’一般的效果。”深圳三院感染科主任袁靜說。

深圳三院的新藥臨床效果引起了鐘南山院士的注意,他不但將“深圳方案”借鑒到廣州同期患者的治療中,還牽頭推動了該藥在國內的臨床試驗。

2021年12月3日,美國國立衛生研究院公布了安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數據。在第Ⅲ期臨床試驗中,與安慰劑相比,抗體治療組的住院和死亡率降低了80%;同時,抗體在人體內可存留9-12個月,因此對預防感染也有一定作用。

據央視新聞介紹,這是目前世界范圍內抗新冠病毒特效藥中最好的治療數據。

療效:可應對多種變異毒株

2021年12月8日,安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法特效藥獲得上市批準;第二天,清華大學即召開新聞發布會,介紹相關情況。其中,保護效果如何、對新變異毒株是否有效等問題,受到外界高度關注。

“說實話,每次出現新的變異,我們都會出一身冷汗。”張林琦坦言,病毒出現變異,意味著團隊的研究工作可能面臨“被清零”,因此,在提取抗體時,研究團隊對病毒變異做了充分考慮:“我們手里有很多‘備胎’,同時也要和企業、醫院做好無縫對接,以確保萬一研究成果被‘歸零’,還有足夠強的實力和速度做好下一步準備。”

而之所以挑選兩個抗體聯合使用,就是考慮到病毒感染之后最大的問題就是變異,變異之后必然面臨原有藥物失效或者病毒產生抗藥性。“為了減少這種失效,我們選擇了不同作用靶點的兩個抗體共同使用,這樣能最大程度的對抗未來可能出現的變異株。”張政解釋說。

深圳的臨床試驗證實了張政的說法。2021年5月,當深圳發生阿爾法毒株疫情,深圳三院收治的16名患者在 BRII-196/BRII-198臨床Ⅱ期試驗中用藥后,病毒載量急劇下降、淋巴細胞成倍增長,病情迅速被控制;后來,在深圳“德爾塔毒株6·14”疫情中,BRII-196/BRII-198也展現了優秀的抗病毒效果。

此后,面對國內疫情市場多點突發的境況,BRII-196/BRII-198抗體組合療法藥物在等待審批的同時,被國務院應對新冠肺炎疫情聯防聯控機制醫療救治組合科研攻關組藥物研發專班持續征用,用于國內多個地區的新冠肺炎患者臨床救治。截至2021年12月,共有超過800例輕型、普通型、重癥、危重癥患者接受這一抗體組合的治療,其中,接受用藥年齡最大的患者已有92歲。

騰盛華創首席執行官羅永慶在發布會上表示,體外嵌合病毒實驗檢測數據表明,該療法對阿爾法、貝塔、伽馬、伊普西龍、德爾塔、德爾塔+、拉姆達、繆等主要變異株,均保持了中和活性。

那么,對于目前全球多地肆虐的新冠病毒變異毒株奧密克戎,聯合療法是否依然有效?

“每當有新的變異株出現,我們每次都要走合成、評估的過程。我們發現組合拳其中一個抗體保持了活性,另一個抗體失去了一部分活性,但由于我們是組合拳,兩個抗體加在一起,仍然保持著對奧密克戎變異株的中和能力,所以我們對抗體藥物針對新出現病毒的抑制能力,是抱有非常大信心的。”張林琦在接受央視新聞采訪時說。

騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青則在安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法對“奧密克戎”突變株實驗數據分享會上表示,給藥的劑量可以有效中和奧密克戎毒株,最高抗體濃度可以達到抑制50%病毒生長的千倍和抑制90%病毒生長的百倍。此外,通過技術修飾,抗體可以延長到2-4倍,在用藥后數周(2-4周)穩定維持高血藥濃度,加強中和活性的能力。

關于藥物的副作用,張林琦表示,整個臨床過程中沒有發生嚴重不良反應,其安全性得到科學驗證,且未觀察到新的安全隱患。

價格:將視訂單、供應量而定

在清華大學召開的新聞發布會上,特效藥價格問題被問到4次。

據了解,在2021年10月,騰盛博藥已完成向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法的緊急使用授權申請。

“在美國政府采購價是2100美元,我們現在在中國的定價還沒有確定,正在與政府討論,現在的政府訂單、供應量都跟定價有關系。”騰盛博藥首席財務官李安康強調,普通人群的第一道防線仍是疫苗,抗體作為重點防護是合理策略,在預防方面,這對抗體將用在注射疫苗后不能激發足夠免疫反應,或醫護人員、口岸人員等高風險人群當中。

“在新冠治療中,之前基本都是政府買單,政府付費,我們也希望這一次能通過政府采購的方式進行銷售,未來也可能會探索不同的模式,但是肯定政府采購是最主要的。”羅永慶說。

因此,雖然已被批準上市,但目前還沒有完全推向市場的確切時間。“現在量產不是問題,企業已經儲存了幾萬份抗體,正在與藥監部門、衛健委和科技部商討,如何能充分利用現有藥物,為患者和醫務人員發揮最大作用。”張林琦預計,在不超出企業產能的情況下,產出至少需要一到兩個月的時間。

“今年春節不一定能趕得上,理論上有這種可能,現實上可能還要再耐心一段時間,還是要小心為主。”隨著虎年春節的臨近,面對能不能順利回家過年的疑問,張林琦說。

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